在機體防御系統(tǒng)中,對腸道內(nèi)毒素移位起抑制作用的成分包括腸黏膜機械屏障、腸黏膜免疫屏障、腸道正常菌群以及肝臟的肝細胞和庫普弗細胞,其中腸黏膜機械屏障,腸黏膜免疫屏障、肝細胞和庫普弗細胞起著直接抑制作用,而正常菌群則起著間接抑制作用。
腸道是巨大的“內(nèi)毒素庫",特殊的解剖部位決定了腸黏膜必須是一道有效的防御屏障。腸黏膜屏障由黏膜上皮細胞形成的機械屏障和分泌型IgA(sIgA)等形成的免疫學(xué)屏障組成。
生理條件下,腸上皮細胞一般不吸收腸腔內(nèi)的內(nèi)毒素。有實驗證明,經(jīng)靜脈注入的內(nèi)毒素可以出現(xiàn)在腸上皮細胞中,但向腸道內(nèi)灌注的內(nèi)毒素只在腸腔內(nèi)靠近腸黏膜的部位聚集,而不進入上皮細胞內(nèi)。腸上皮細胞及細胞間緊密連接形成的黏膜機械屏障,是防御腸腔內(nèi)毒素移位的一道重要屏障,保持完整性是其發(fā)揮防御作用的重要保證。
嚴重創(chuàng)傷﹑燒傷時,體液大量丟失,血容量不足,導(dǎo)致機體缺血缺氧。為維持血壓、保證心腦等重要器官的血液供應(yīng),內(nèi)臟血管代償性收縮,其中胃腸缺血缺氧時間較其他器官更長,即使休克病人經(jīng)液體復(fù)蘇血流動力學(xué)恢復(fù)正常后,胃腸道仍處于隱匿性休克狀態(tài)。因此,當腸璧微血管恢復(fù)灌流時,腸發(fā)生缺血/再灌注損傷,上皮細胞產(chǎn)生大量的活性氧等介質(zhì),導(dǎo)致腸上皮細胞凋亡、細胞間緊密連接破壞,腸黏膜通透性因而迅速增加,機械屏障功能削弱,從而促使腸腔內(nèi)的內(nèi)毒素經(jīng)腸璧吸收并向腸外組織移位。
活性氧是導(dǎo)致腸黏膜損傷的最重要因素。進入血中的內(nèi)毒素可以引起血管內(nèi)凝血、微血管通透性增加及血壓下降等病理生理變化,從而導(dǎo)致全身多個器官發(fā)生缺血缺氧性損害,而胃腸道又是最先受損的靶器官之一,在此情況下,腸上皮細胞及腸固有層巨噬細胞內(nèi)的誘生型一氧化氮合酶(induciblenitric oxide synthase,iNOS),黃-嘌-呤氧化酶(xanthine oxidase,XO)活化,一氧化氮(NO),氧自由基大量產(chǎn)生、NO與超氧陰離子結(jié)合生成強氧化劑過氧化亞硝酸鹽。過氧化亞硝酸鹽及超氧陰離子,是介導(dǎo)內(nèi)毒素血癥誘發(fā)腸損傷的主要介質(zhì),它們通過作用于脂質(zhì)﹑蛋白質(zhì)及DNA,導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化、酶失活﹑蛋白質(zhì)功能抑制以及DNA損傷,從而導(dǎo)致腸上皮細胞、固有層微血管內(nèi)皮細胞損傷甚至凋亡;大量產(chǎn)生的NO也可能直接誘導(dǎo)腸上皮細胞凋亡;另外局部浸潤的白細胞能夠釋放氧自由基等活性物質(zhì),也參與腸組織的損害。
腸黏膜營養(yǎng)不良也是促進腸黏膜損傷的重要因素之一。首先,腸上皮細胞對營養(yǎng)物質(zhì)的需求量較大。腸上皮細胞具有增殖周期短、生長旺盛等特點,因而具有較強的自我修復(fù)能力,對營養(yǎng)物質(zhì)的需求量也較大。其次,腸上皮細胞對營養(yǎng)物質(zhì)的需求具有自身特殊性,即需要營養(yǎng)物質(zhì)和腸黏膜直接接觸。直接接觸不僅可以提供腸上皮增殖所需的營養(yǎng)物質(zhì),而且還能促進局部生長因子的分泌,尤其是腸三葉因子的分泌。腸三葉因子由腸絨毛杯狀細胞所分泌,對腸道具有特殊保護作用。在嚴重創(chuàng)傷、燒傷情況下,雖然已建立靜脈營養(yǎng)途徑,可為全身提供足夠的營養(yǎng)成分,但腸黏膜營養(yǎng)物質(zhì)仍然缺乏,因此腸黏膜的損傷仍然嚴重,反映黏膜完整性受損的指標——血漿二胺氧化酶活性明顯升高、腸黏膜跨膜電位差顯著降低,與此同時,反映黏膜細胞增殖能力的增殖細胞核抗原值明顯降低,說明腸上皮細胞增殖﹑移動速度減慢,這就使得受損的腸黏膜不能及時修復(fù)。